头孢地尼和青霉素在链球菌性咽炎治疗中的比较

　　性链球菌性咽炎是上呼吸道的常见炎症,每年因此病就诊人数约有二百九十万之多。虽然应用抗生素治疗后可缓解症状并缩短Ａ群β溶血性链球菌(ＧＡＢＨＳ)所致的急性咽炎的病程,但是这种治疗方法主要是用来根除病原菌,减少非化脓性并发症,尤其是风湿热的风险。

　　自从20世纪40年代之后,青霉素就成为了治疗链球菌性咽炎的首选药物,多年以来,口服制剂-青霉素Ｖ的细菌清除率接近90%。然而在20世纪80年代,大量报道指出青霉素治疗失败率逐年上升,在一些研究中甚至可高达30%。20世纪80年代末,风湿热曾在美国有死灰复燃的趋势,但是这种流行是否与青霉素在链球菌性咽炎中治疗失败率的增高有关,还是与其它易感因素有关目前尚不明确。

　　虽然青霉素治疗失败率增加的原因不清,但是由于体外试验中ＧＡＢＨＳ仍对青霉素保持敏感性,最小抑菌浓度,要求可抑制90%的微生物(ＭＩＣ90)=0.012μｇ/ｍｌ,范围为0.003～0.024μｇ/ｍｌ)。研究者曾推测青霉素在根除链球菌之前,咽腔内其它微生物产生的β内酰胺酶可消除对β内酰胺酶敏感的青霉素的活性。因此,人们对一代和二代头孢菌素(对β内酰胺酶的耐受性增强)在链球菌性咽炎患者中的疗效进行了研究。研究结果表明,此类药物的细菌学失败率约为青霉素治疗失败率的一半。头孢菌素对根除反复链球菌感染患者的ＧＡＢＨＳ亦有一定疗效。头孢地尼为半合成超广谱三代头孢菌素,体外抗ＧＡＢＨＳ活性强(ＭＩＣ90=0.015μｇ/ｍｌ,范围为0.008～0.015μｇ/ｍｌ)。头孢地尼的半衰期为1.5～1.9ｈ,可每日给药一次或者两次。头孢地尼不被咽喉部常见菌群产生的β内酰胺酶所水解。一次性口服头孢地尼300ｍｇ和600ｍｇ4ｈ后,扁桃体内的平均药物浓度分别为0.28μｇ/ｇ和0.44μｇ/ｇ。以上资料提示头孢地尼为治疗链球菌性咽炎的有效药物。

　　我们进行了一项多中心试验,以链球菌性咽炎患者为研究对象,将两种给药方式的头孢地尼与青霉素的疗效和耐受性进行了对比。

　　资料与方法

　　一、入选标准

　　本研究在美国和加拿大共设立了25个研究中心。入选患者年龄≥13岁(有4例患者加入研究时为12岁),有咽腔疼痛、发红的临床症状,而且快速链球菌抗原试验为阳性。

　　二、排除标准

　　下列患者不能参加试验:曾有风湿热或者风湿性心脏病病史;扁桃体周围脓肿或者有其它局部侵袭性疾病;已知对β内酰胺类药物高度敏感;患有肝脏疾病,或者肝酶水平或血浆肌酐值大于正常上限的两倍;在第一次服用研究药物之前的三天内曾接受全身性抗生素治疗(或者截止时间小于五倍的药物半衰期);妊娠尿检阳性;以前曾参加过本研究,或者在参加本试验之前4周内曾服用其它研究性药物。

　　三、治疗方法

　　将患者随机分组,以1∶1∶1的比例分别接受头孢地尼600ｍｇ每日1次、头孢地尼300ｍｇ每日2次或者青霉素Ｖ250ｍｇ每日4次治疗。头孢地尼和青霉素胶囊外观相同;所有患者每日服用的胶囊数量也相同。疗程均为10天。

　　四、观察指标

　　开始治疗之前,记录患者的病史并查体。对下述咽炎的征象和临床症状进行评价和记录:发热;咽部疼痛;咽部发红、液体渗出或者肿胀;颈部淋巴结触痛。进行ＧＡＢＨＳ咽拭子培养和药敏试验。由中心实验室进行耐受性常规实验室检查(全血细胞计数和分类;血浆尿素氮、血糖、肌酐、肝酶、蛋白和电解质;尿液分析)。在治疗期间(研究的第3～5天),进行一次体格检查和临床以及微生物学随访评价,然后在治疗结束后记录两次,分别为疗程结束后第4～9天和第17～24天,长期随访(ＬＴＦＵ)。在疗程结束后第4～9天内重复实验室检查。

　　研究期间每次就诊时,均需询问患者是否出现不良反应(服药后48ｈ内出现的任何不适症状或体征,而且由研究者认定可能、很可能或者肯定是由研究药物所致)。研究者需在不了解患者服用何种制剂的情况下对患者不良反应的强度进行评价,包括发生的频率、持续时间、与服用研究药物的关系,参加研究时是否即有这方面的问题等。通过体格检查结果和实验室检查值的异常改变对耐受性进行监测。

　　五、疗效判定标准

　　治疗试验(ＴＯＣ)微生物学和临床检查结果以疗程结束后4～9天随访时的检查结果为准。可评估患者需满足下述标准:纳入研究时的咽拭子培养ＧＡＢＨＳ为阳性;参加研究时至少有一项咽炎的体征或者临床症状;ＴＯＣ就诊时行咽拭子培养,并对体征和临床症状进行评价;服用研究药物时间需≥9天。ＴＯＣ之前确定为治疗失败,或者因早期治疗无效而同时服用其它抗菌药物的患者仍接受评价,但仅需服用3天研究用药。ＴＯＣ时明确为微生物已根除并且在临床上已治愈的可评估患者如果没有违背其它研究计划的规定,则可在疗程结束后17～24天接受检查(ＬＴＦＵ),以评测远期效果。

　　微生物学评价在ＴＯＣ和ＬＴＦＵ时的微生物学检查中,如果ＧＡＢＨＳ的咽部培养为阴性,则可定义为根除。通过多位点酶学电泳技术对ＴＯＣ或者ＬＴＦＵ时培养物为阳性的所有患者的ＧＡＢＨＳ分离物进行基因型分析。持续存在定义为ＴＯＣ培养物分离出的ＧＡＢＨＳ基因型与纳入研究时相同;复发定义为ＴＯＣ时ＧＡＢＨＳ根除,但在ＬＴＦＵ时又在培养物中分离出与参加试验时相同基因型的ＧＡＢＨＳ。如果在ＴＯＣ之前或者之中在培养物中发现了除ＧＡＢＨＳ之外的其它咽部病原体,而且与上次就诊相比,伴有临床表现或者症状的加重,则可定义为双重感染。再感染的定义是在ＴＯＣ和ＬＴＦＵ之间发现了与参加研究时不同ＧＡＢＨＳ基因型的病原体,而且伴有感染的临床表现或者症状。

　　临床症状评价如果在ＴＯＣ或者ＬＴＦＵ时所有临床表现和症状都消失或者缓解程度令人满意,而且无需进一步的抗菌治疗,则患者可定义为临床治愈。ＴＯＣ时治疗无效定义为临床表现或者症状没有明显缓解,或者需要进一步的抗生素治疗。复发是指ＬＴＦＵ时临床表现和症状加重或者没有显著缓解,或者需要进一步的抗菌治疗。

　　六、统计学处理

　　在ＴＯＣ时通过分类模型方法对治疗的等效性进行分析,计算各反应率之间差异的双侧95%可信区间,并用预定义的固定标准对结果进行比较,确定治疗等效性。以5%的显著性水平进行验证Ｃｏｃｈｒａｎ-Ｍａｎｔｅｌ-Ｈａｅｎｓｚｅｌ分析,以比较头孢地尼和青霉素之间反应率的差异。通过相似分析来比较不良反应的发生率。所有统计学结果均用ＳＡＳ软件进行分析。

　　结果一、一般资料

　　在1992年9月至1994年1月,共有919例患者参加本项试验。参加试验时,三个治疗组患者的临床表现和症状、病史和人口统计学特点大致相同,具有可比性。

　　试验之初的所有725份ＧＡＢＨＳ分离物对头孢地尼和青霉素均敏感。头孢地尼的ＭＩＣ范围为